(Publié sur le Journal International de Médecin www.jim.fr le 10 janvier 2020.)
Les analogues nucléos(t)idiques ne peuvent éliminer complètement le virus dans les hépatocytes infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) et donc guérir l’hépatite chronique B. En effet, l’ADN circulaire fermé de manière covalente (ADNccc) persiste dans leur noyau, constitue un réservoir et contribue à la pérennité du VHB à l’origine de l’évolution cirrhogène et de la cancérisation secondaire.
L’antigène HBcr (AgHBcr) est un nouveau marqueur sérologique qui peut aisément être quantifié dans le sérum et le plasma à l’aide d’une technique immunologique. Des études récentes ont montré que le niveau d’AgHBcr était corrélé à la charge virale sanguine,mais également à l’activité transcriptionnelle de l’ADNccc identifiant, mieux que l’AgHBs, le stade évolutif de l’infection virale B.Des modulateurs allostériques ou inhibiteurs nucléotidiques interfèrent avec les fonctions structurales de Core, la protéine de capside et bloquent plusieurs étapes du cycle replicatif viral B. Ils sont actuellement en évaluation clinique et vont ouvrir de nouvelles possibilités thérapeutiques.
« Proof of concept »
Cette étude de phase 1 évalue l’innocuité et les effets antiviraux d’ABI-H0731, un inhibiteur nucléotidique du VHB, qui empêche, in vitro, la nouvelle formation d’ADNccc. Après une phase de détermination posologique, des doses allant jusqu’à 300 mg une fois par jour, ont été bien toléréesde J1 à J28chez 48 volontaires sains et 38 patients infectés par le VHB (20 AgHBe positifs et 18 négatifs). Le traitement par ABI-H0731 a entraîné une réduction de l’ADN du VHB dose-dépendante allant jusqu’à 2 • 9 log UI / ml à la fin du traitement ; celle-ci est similaire aux résultats des analogues nucléos(t)idiques. L’ARN du VHB diminue également durant le traitement évoquant un nouveau mécanisme d’action de ce composé. À l’inverse, peu de changements ont été observés sur les concentrations de l’Ag HBcrAg et l’AgHBs au cours de cette courte étude de « proof of concept ». Il n’y a pas eu de pic de transaminases, habituellement témoins de la réactivation immunitaire permettant l’éviction virale.
ABI-H0731 est rapidement absorbé et présente une demi-vie plasmatique favorable à une administration une fois par jour. Les diminutions dose-dépendantes des concentrations sériques d’ADN et d’ARN du VHB sont conformes au mécanisme d’action proposé. La dose de 300 mg a été retenue pour une phase 2.
Tous les événements indésirables (EI) étaient non spécifiques (11 céphalées, 7 syndromes grippaux et 6 vertiges) et d’intensité légère ou modérée, à l’exception d’un seul participant infecté par le VHB, traité par une dose de 400 mg : il a développé une éruption maculo-papuleuse sévère (grade 3) qui a mis fin au traitement. Les EI les plus fréquemment considérés comme liés au traitement étaient 4 éruptions cutanées, soit 5% des patients traités.
Éradiquer le VHB des cellules infectées ?
Cette étude confirme que ABI-H0731 est un inhibiteur majeur du VHB qui perturbe la fonction et l’agrégation de la protéine Core, mais n’a aucun effet direct sur l’expression des gènes du VHB (AgHBs et AgHBcr). Un obstacle potentiel à sa future utilisation pourrait être l’émergence de mutants viraux avec une sensibilité réduite aux traitements actuels. Une de ces mutations a été détectée et de nouveaux mutants pourraient émerger au cours d’un traitement prolongé, sachant que ce nouvel inhibiteur a été préventivement relayé par un analogue nucléos(t)idique.
Plusieurs études évaluent l’innocuité et l’efficacité d’un traitement combiné à base d’interféron pegylé alpha et/ou d’analogues, et leurs résultats sont attendus avec impatience.
En somme, ABI-H0731 fait partie de la première vague de nouveaux composés en cours d’évaluation pour le traitement de l’hépatite B chronique. La première expérience clinique avec cette nouvelle classe de médicaments est prometteuse. Les études futures devront élucider la biogenèse, l’homéostasie et la dégradation du modèle de transcription de l’ADNccpour identifier, dans la machinerie de ce réservoir,les vulnérabilités, qui pourraient être exploitées afin d’éradiquer le VHB des cellules infectées.Ses puissants effets antiviraux se traduiront alors par des réponses soutenues cliniquement significatives à l’arrêt du traitement.
Dr Sylvain Beorchia
Références
Man-Fung Yuen, Kosh Agarwal, Edward J Gane, Safety et coll. : Pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomised, placebo-controlled phase 1 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol.,2019 ; publication avancée en ligne le 8 novembre. doi.org/10.1016/ S2468-1253(19)30346-2
Sonneveld MJ :Core inhibitor therapy for chronic hepatitis B Comment. Lancet Gastroenterol Hepatol., 2019 ; publication avancée en ligne le 8 novembre. doi.org/10.1016/ S2468-1253(19)30325-5
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